Blood：原发性血小板增多症的MPL变异揭示了一条依赖于W491的共有激活通路

中心点：H499C和H499Y变异通过一个三村L498W和精华S505N变异进一步提高TpoR的诱导。艾曲波帕和L498W、S505N和W515K变异诱导TpoR依赖W491，W491可能在细胞外层被诱导。简介：编码人白血球时其受体(TpoR)的遗传(MPL)变异导致散发连续性和家族连续性上皮细胞白血球增多症(ET)。近期，研究课题其他部门发掘出了两位携带MPL cis双变异的ET病患，即L498W-H499C和H499Y-S505N。通过生化和信号分析以及部分饱和诱变，研究课题其他部门发掘出L498W是一个诱导变异，并被H499C进一步提高，而H499C/Y会进一步提高精华S505N变异的活连续性。L498W和H499C可以诱导TpoR截短变异体，该变异体缺乏胞外骨架域，提示这些变异作用于跨膜(TM)-胞质骨架域。利用胺基酸交叉实验，研究课题其他部门发掘出L498W和H499C对TpoR的裂解具有极强的促进作用。赖氨酸替代诱导是第498位的正确特异连续性。通过骨架诱变技术，研究课题其他部门发掘出河段W491是L498W或S505N、W515K等精华诱导变异以及艾曲波帕诱导所需的最重要底物。骨架样本声称，TpoR的一个共同的裂解和诱导间接地是通过其TM骨架域作用的，该间接地由组分抑制艾曲波帕和依赖于W491的精华和新型TpoR诱导变异所共享。W491是一种潜在胞外底物，或可成为疗法插手的各种因素。值得注意中有：Gabriel Levy， et al.MPL Mutations in Essential Thrombocythemia Uncover A Common Path of Activation with Eltrombopag Dependent on W491.Blood. January 24， 2020.本文系梅斯医学（MedSci）原创编译器，转载需授权！